Действие игры происходит в Америке начала XX века. Главный протагонист игры, Джон Марстон, бывший разбойник, который вынужден работать на государственных агентов (ФБР тогда ещё не было), чтобы убить, или захватить живым его бывших подельников, включая его «старого друга» — Билла Уилльямсона. Если Марстон этого не сделает, то пострадает его семья.