Через два года после того, как командор Шепард отразил вторжение Пожинателей, у человечества появился новый враг. На окраинах обитаемого космоса кто-то постепенно уничтожает колонии людей. Чтобы остановить надвигающуюся угрозу, Шепарду предстоит сотрудничать с сетью Цербер - безжалостной организацией, провозглашающей выживание человечества любой ценой.

Для выполнения этой ответственной миссии Шепард должен собрать очень сильную команду и принять командование самым мощным космическим кораблем в галактике. Но даже с такими ресурсами большинство считает его затею безнадежной. Командор Шепард должен доказать скептикам, что они ошибались.